Remédio que reativa ‘guardião das células’ é promessa contra o câncer

O empresário da área da saúde Moacyr Bighetti acaba de retornar da maior conferência sobre avanços contra Câncer do mundo, a reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (Asco). Mas ele não foi a Chicago para apresentar pôster de artigo científico ou para se atualizar sobre práticas clínicas. Sua principal missão: reunir-se com representantes de grandes empresas farmacêuticas para apresentar, detalhadamente, um medicamento promissor contra tumores sólidos desenvolvido no Brasil.

A história desta molécula, representativa de uma classe de terapias sem precedentes, tem DNA nacional. Tudo começa quando se descobriu que a proteína do veneno de um Cascavel brasileira, uma crotoxina, tinha atividade antitumoral. No entanto, a substância natural é tóxica para o corpo humano. Então, os cientistas liderados pela startup PHP Biotecnologia Conseguiram reproduzi-lo em laboratório – portanto não há necessidade de extrair o líquido da cobra – e isolar o pedacinho responsável pela ação contra o câncer.

Em exames laboratoriais, o molécula demonstrou seu potencial especialmente contra o câncer de mama triplo-negativo, um tipo agressivo da doença para a qual existem poucas opções terapêuticas. A ideia da inovação é que, em vez de matar as células tumorais por necrose, processo que desencadeia muita inflamação e reações adversas (como ocorre na quimioterapia), o candidato ao medicamento as induza ao suicídio programado, fenômeno chamado de apoptose . Assim, poupa as células saudáveis ​​circundantes, visando aquelas que estão por trás do problema.

O caminho para compreender e validar os poderes de um medicamento, porém, não é curto nem tolera atalhos. Você precisa respeitar a todos rito científico. E os desafios aparecem, é claro. Uma delas foi entender, detalhadamente, como o peptídeo estimula a implosão do câncer. A segunda era encontrar uma maneira de entregá-lo precisamente às células tumorais.

Bighetti foi à Asco para falar sobre as descobertas e avanços alcançados até agora: a criação de um peptídeo ligado a um nanocorpo (já explicamos o que é) com um mecanismo de ação surpreendente – é capaz de reativar a proteína “guardião das células”.

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Conhecendo o supressor de tumor

Em meio aos estudos para desenvolver o novo medicamento, Bighetti e os pesquisadores tiveram que dar um passo atrás para dar dois à frente. Mas foi essa imersão entre tubos de ensaio, culturas celulares e equipamentos de última geração, para a qual contaram com parceiros nos Estados Unidos, que permitiu desvendar o mecanismo chave da molécula. E então veio a agradável surpresa.

“Descobrimos que nosso peptídeo ativa pág.53a proteína produzida por gene supressor de tumor. Nenhum tratamento aprovado hoje no mundo tem essa ação seletiva”, afirma Bighetti, que é presidente do conselho da PHP Biotech.

Vamos fazê-lo por etapas. “O p53 é um gene que codifica uma proteína encontrada no núcleo das células. Ela monitora o ADN em busca de danos induzidos por diversos fatores, como radiação, tabagismo, álcool, vírus, entre outros. Quando são detectadas determinadas alterações no DNA, a p53 é capaz de interromper o ciclo celular e impedir que aquela célula se replique até que o dano seja corrigido”, explica o oncologista Eduardo Braun, membro do conselho da startup.

“Agora, se o dano for muito grave, a p53 induz a apoptose, a morte celular programada. Assim, evita que as células danificadas se multipliquem e formem tumores. Portanto, o gene p53 é conhecido como guardião do genoma.“

O médico afirma que mais da metade dos cânceres apresentam mutações no gene p53. Sem desempenhar a função esperada, as células anormais conseguem sobreviver e proliferar, dando origem e combustível aos tumores. Esta é uma das maneiras pelas quais o câncer pode surgir e prosperar.

Daí o potencial despertado pela medicação brasileira na fase de pesquisa pré-clínica – ou seja, a etapa anterior aos testes em humanos. “Estudos indicam que nossa molécula é capaz de restaurar esse efeito guardião da p53, que pode levar ao controle do tumor ou à morte”, resume Braun.

Uma nanocorpo como meio de transporte

Uma das dificuldades que qualquer novo remédio cirúrgico impõe é como chegar exatamente ao local esperado e cumprir a missão programada. Não é fácil escapar da circulação, repleta de células de defesa para conter elementos estranhos ao organismo. Depois disso, é necessário garantir que o medicamento se conecte à célula para desencadear a resposta desejada.

Foi quando ele enfrentou um desafio. Ó peptídeo antitumoral não poderia fazer a viagem até ao cancro sozinho e os anticorpos convencionais não provaram ser o meio de entrega apropriado para o esforço.

Como contornar o obstáculo? Criação de um novo transportador e entregador: neste caso, um nanocorpo. A minúscula molécula selecionada para os testes é originária de camelídeos (família que inclui camelos, dromedários e lhamas), mas foi “humanizada” em laboratório para evitar rejeição. E funcionou!

Nos testes, permitiu que o peptídeo cumprisse seu objetivo ao acoplar-se à célula cancerosa. “Uma vez dentro da célula, ele libera vias de sinalização que estimulam a ativação do p53 e chamam a atenção do sistema imunológico”, diz Bighetti. Nos experimentos, além do impacto direto no tumor, o candidato ao tratamento se mostrou um aliado de uma imunoterapia que já está no mercado. “Ele sensibiliza o corpo à ação de medicamentos como opembrolizumabe”, destaca o empresário.

Isto poderia expandir a gama de tumores a serem combatidos pelo produto em desenvolvimento. “A ideia é testá-lo em tumores sólidos agressivos, inclusive no câncer de mama triplo negativo”, diz Bighetti. “Na verdade, observamos que ele consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro, e pode ser uma opção no tratamento de tumores do sistema nervoso.”

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Próximos passos

PHP, que detém o patente de inovação, espera publicar em breve os resultados de seu trabalho em revistas científicas e anuncia a conclusão da etapa de estudos em animais, a ser realizada nos EUA, ainda este ano. Estas investigações terão a missão de mostrar, em modelos vivos, como se comporta o medicamento, seus benefícios e riscos.

Se tudo correr como planejado, Bighetti projeta o início de pesquisa Clinicacom humanos, a partir de 2025 ou 2026. O caminho até o tratamento chegar ao mercado poderá ser longo, pois serão necessários testes para confirmar sua segurança, eficácia, dosagem e possíveis aplicações e contraindicações.

A molécula resultante da fusão do peptídeo inspirado no veneno de uma cascavel com a nanocorpo já tem nome: Pepcrotamento (“pep” para peptídeo, “crota” para crotoxina e “ment” para se referir a um pedaço de anticorpo).

“Estamos trabalhando nos limites da ciência e da tecnologia”, orgulha-se Bighetti, que voltou do congresso da Asco entusiasmado com a perspectiva de parceria com grandes empresas farmacêuticas – um passo vital na realização de ensaios clínicos, devido ao investimento e à estrutura que irá é necessário.

O empresário, os médicos e os cientistas que estão à frente do projeto estão confiantes. “É uma inovação única do Brasil para o mundo que, se tudo correr bem, atenderá às necessidades não atendidas dos pacientes com câncer hoje”, afirma o presidente do conselho do PHP.