Nova molécula demonstra potencial para combater a…

Agência FAPESP – Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e colaboradores testaram uma nova molécula capaz de inibir a progressão do ciclo celular em modelos de leucemia – tipo de câncer causado pela reprodução descontrolada de glóbulos brancos em o osso medular.

De acordo com dados divulgado na revista Toxicologia in Vitroo novo composto foi eficaz no combate às células leucêmicas sem apresentar toxicidade nas células saudáveis.

O trabalho foi coordenado por João Agostinho Machado-Netoprofessor do Departamento de Farmacologia do ICB-USP, e recebeu apoio da FAPESP por meio de quatro projetos (21/01460-1 , 13/07600-3, 19/23864-7 e 21/11606-3).

Batizada de C2E1, a molécula foi sintetizada pelo grupo liderado pelo professor Fernanda Coelhodo Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (IQ-Unicamp) e funciona como inibidor da tubulina, proteína que compõe os microtúbulos. Componentes do citoesqueleto celular, essas estruturas desempenham papel fundamental no processo de mitose – divisão em que duas células são formadas a partir de uma – porque atuam na distribuição do material genético entre a célula “original” e aquela em formação. Assim, ao inibir a tubulina, o composto interrompe a multiplicação das células cancerígenas, evitando a progressão da leucemia.

“Meu trabalho já envolvia o estudo de esqueletos de microtúbulos como alvo farmacológico para leucemia. Ao recebermos esse composto do professor Coelho, que sugeriu uma possível interação com a tubulina, decidimos elucidar esse mecanismo e entender seus efeitos celulares e moleculares”, disse o doutorando à assessoria de imprensa do ICB-USP. Hugo Passos Vicariprimeiro autor do artigo.

Os testes, realizados in vitromostraram que a molécula foi eficaz na eliminação de células cancerosas e na prevenção de sua proliferação em 21 dos 25 modelos celulares testados. O estudo também confirmou a não toxicidade em células sanguíneas saudáveis, o que minimiza o potencial de efeitos colaterais caso a molécula se torne um medicamento no futuro.

Segundo Vicari, o estudo envolveu diversos testes, expondo as células leucêmicas aos compostos. “A princípio verificamos se a substância tinha efeito tóxico capaz de matar células, chamado citotoxicidade. Em seguida, observamos se realmente ocorria apoptose, ou seja, morte celular programada. Por fim, verificamos se houve interrupção do ciclo de divisão celular, processo que chamamos de catástrofe mitótica”, explicou.

Vários modelos de células com características diferentes foram testados. Nesse sentido, foi possível observar a eficácia do composto em diferentes variações da doença, desde a leucemia linfoblástica aguda, mais comum em crianças e adultos jovens, até a leucemia mieloide aguda, presente principalmente em adultos com mais de 60 anos. Os medicamentos são ainda mais importantes para esta última faixa etária, que não é elegível para transplantes de medula óssea, a única cura para a leucemia.

Terapias combinadas

Compostos que têm como alvo a tubulina têm sido usados ​​para tratar várias formas de câncer desde a década de 1940. Apesar do histórico de sucesso, a busca por alternativas é constante, pois a adequação de cada medicamento pode variar dependendo do paciente. .

Neste contexto, a nova molécula testada revelou-se uma opção eficaz, pois os investigadores verificaram a sua eficácia em modelos celulares já resistentes a inibidores conhecidos. “O sítio de ligação do C2E1 na tubulina é diferente de outros, como os medicamentos vincristina e paclitaxel, por exemplo. Por se ligar a um sítio diferente, o novo composto não tem a mesma resistência dos anteriores”, explicou Vicari.

Outra vantagem do novo inibidor é a facilidade de síntese em laboratório. O mesmo não se aplica aos referidos componentes da vincristina, extraída das vincas, e do paclitaxel, extraído do teixo do Pacífico, árvore conhecida pelo seu crescimento lento. Quando foram descobertos, esses compostos só podiam ser obtidos a partir de suas plantas originais, num processo lento e trabalhoso.

“Para obter a quantidade necessária de paclitaxel, no primeiro ensaio clínico com o composto da época, foram derrubadas milhares de árvores centenárias”, destacou Machado-Neto. Hoje, ambas as substâncias já podem ser semissintetizadas pelos cientistas, processo que, apesar de mais rápido, ainda depende parcialmente das plantas de origem, ao contrário do C2E1, que é 100% sintetizável em laboratório.

Segundo os pesquisadores, o próximo passo do trabalho seria testar em modelos animais para verificar se os resultados se mantêm em sistemas mais complexos ou apresentam toxicidade em órgãos imprevistos. Esta etapa levará de dois a cinco anos. Só então a molécula será avaliada em ensaios clínicos, que demoram, em média, mais dois ou três anos.

“Além da leucemia, temos interesse em investigar outros tipos de câncer tratados com inibidores de microtúbulos, como o câncer de mama e de cólon. Também estamos otimistas com a possibilidade de modificar o composto, aumentando sua potência e reduzindo as doses necessárias para efeitos terapêuticos e também potenciais efeitos adversos”, disse o professor do ICB.

O artigo Ciclopenta[b]indóis como novos agentes antimicrotúbulos com atividade antileucêmica pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887233324000869.