Pesquisadores desenvolvem molécula com potencial p…

Pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e parceiros internacionais desenvolveram uma molécula capaz de inibir uma enzima fundamental no metabolismo de micobactérias causadoras de doenças pulmonares. Mycobacterium avium e Mycobacterium abscessus São espécies de micobactérias que requerem tratamentos longos, demorados e que nem sempre funcionam.

Em busca de uma solução para esse problema, pesquisadores de diversas áreas do conhecimento se uniram para desenvolver uma molécula capaz de inibir a atividade de uma enzima essencial para micobactérias que, no futuro, poderá ser utilizada em testes para avaliar seu potencial terapêutico contra o pulmão. doenças. . O estudar foi publicado na revista científica JJornal de Química Medicinal.

As micobactérias não tuberculosas (NTM) são um grupo diversificado de bactérias que podem infectar o pulmão, o sistema linfático, a pele e os ossos. Pertencem ao mesmo gênero das micobactérias causadoras da tuberculose, a Mycobacterium tuberculosemas apresentam características e comportamentos diferentes. Em muitos países desenvolvidos, são vistos como causadores de doenças emergentes e são mais prevalentes do que aqueles que causam tuberculose.

Desafios e estratégias

O desenvolvimento de medicamentos direcionados a alvos específicos – aqueles que têm como alvo uma proteína com papel fundamental em uma determinada doença – enfrenta um desafio crítico: a ação da molécula muitas vezes não se restringe à proteína de interesse. Também pode interagir com outras proteínas do corpo ou do próprio paciente, resultando em efeitos indesejados e complicando o tratamento. A enzima DHFR (diidrofolato redutase) é um desses casos. As micobactérias e os humanos produzem DHFR, que está associado à produção de precursores de DNA e RNA, por isso é um alvo interessante para interromper o processo de infecção micobacteriana. Porém, não é desejável que a molécula interaja com a proteína humana, afetando a saúde do paciente.

Para superar esse desafio, os pesquisadores identificaram regiões da proteína que apenas as micobactérias possuem e desenvolveram moléculas capazes de se encaixar nessa porção específica da proteína.

O desenvolvimento da nova molécula teve como ponto de partida outra, utilizada no tratamento contra a malária, a p218, cuja estrutura química foi alterada para a realização dos testes. Dentre os novos compostos sintetizados e testados, um deles se destacou pela eficiência contra o crescimento de micobactérias e baixa afinidade com proteínas humanas. Com a mudança na estrutura química da molécula, os pesquisadores aumentaram a capacidade de inibição da enzima micobacteriana e diminuíram sua ação sobre proteínas semelhantes às dos humanos.

“Essa nova molécula tem menor atividade inibitória sobre enzimas humanas e maior inibição da enzima presente nas micobactérias, efeito de extrema relevância para o desenvolvimento de um medicamento que seja capaz de matar micobactérias patogênicas sem causar danos ao paciente infectado”, afirma. . Rafael Couñagopesquisador em Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto do INCT e o Structural Genomics Consortium (SGC), que trabalhou na pesquisa.

Sintetizando novas moléculas

No total, 18 análogos da molécula p218 foram sintetizados e avaliados. Para sintetizar moléculas capazes de interagir especificamente com a região da proteína bacteriana, os autores Ronaldo Pillido Instituto de Química da Unicamp, e Matheus Meirellesque desenvolveu o estudo com Bolsa de doutorado FAPESPnecessário desenvolver uma nova forma de síntese, diferente do que já foi descrito na literatura científica.

“Foi necessário planejar e executar uma sequência de reações químicas para alcançar as mudanças estruturais necessárias para aumentar a interação da molécula com a enzima DHFR micobacteriana, a fim de reduzir sua interação com a DHFR humana. Essas modificações foram orientadas por estudos cristalográficos realizados com vários dos compostos sintetizados”, explica Pilli, um dos supervisores do trabalho. As moléculas foram sintetizadas em seu laboratório e testadas em proteínas produzidas no Centro de Química Medicinal (CQMED) da Unicamp e em culturas de micobactérias por pesquisadores de outros países.

Cientistas da Universidade de Dundee contribuíram para os testes com ratos e investigadores da Universidade do Kansas, juntamente com especialistas de Seattle, trabalharam na parte de biologia estrutural. A equipe de Montreal, no Canadá, fez testes com micobactérias, avaliando a capacidade da molécula de inibir o crescimento de culturas. “Cada grupo fez uma parte essencial do trabalho e juntos foi possível apresentar os resultados no artigo científico”, comenta Couñago.

Nos testes iniciais com camundongos, os pesquisadores perceberam que era necessário um grande número de moléculas para atingir os efeitos desejados: elas se ligavam a proteínas do plasma sanguíneo do animal, tornando-as indisponíveis para atuar em seu alvo. Os pesquisadores levantam a hipótese de que novas mudanças na estrutura química do composto poderiam reverter esse problema.

O estudo Exploração Racional de 2,4-Diaminopirimidinas como Inibidores de DHFR Ativos contra Mycobacterium abscessus e Mycobacterium avium, Dois Patógenos Humanos Emergentes pode ser lido em: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01594.