Estudo ajuda a entender como infecções causam dores

Agência FAPESP – Estudo publicado na revista Cérebro, Comportamento e Imunidade Pode ajudar a compreender melhor a dor associada às infecções causadas por vírus e, portanto, abrir caminho para novos tratamentos analgésicos. O artigo mostra que o reconhecimento de determinados ácidos nucléicos, como o DNA viral, por um sensor imunológico chamado STING – presente nos neurônios responsáveis ​​pela detecção da dor (nociceptores) – pode ativar um canal conhecido por mediar a sensação de dor.

Analisando camundongos infectados com HSV-1, um vírus “relacionado” de Varicela zoster (que causa varicela e herpes zoster), os cientistas descobriram que a ausência de STING nos nociceptores resultou em uma redução significativa da dor, sem afetar a inflamação ou a carga viral.

Este resultado sugere que a sinalização do sensor imunológico está diretamente ligada à dor, independentemente da inflamação. Os cientistas acreditam que a descoberta também pode ser relevante para outras infeções virais, incluindo o SARS-CoV-2 (que causa a COVID-19), cuja interação do vírus com o STING e a sua associação com a dor foram recentemente relatadas.

A dor é frequentemente um dos primeiros indicadores de uma infecção viral, mas os processos pelos quais ela é induzida ainda apresentam lacunas na ciência. As células imunológicas normalmente reconhecem os ácidos nucléicos virais, que ativam os receptores e a sinalização viral, levando à resposta imune. Esses receptores e sinais virais estão presentes nos nociceptores.

“Demonstramos neste artigo que o reconhecimento de partes do vírus, provavelmente o DNA, pelo STING participa do processo de indução da dor. Pelo menos parte disso estaria diretamente ligada à ativação de neurônios, e não à inflamação. Isso abre diversas perspectivas. A grande questão agora é o quanto isso pode tornar o indivíduo mais suscetível”, conta Agência FAPESP o professor Thiago Mattar Cunhada Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), autor correspondente do artigo junto com Temugin Berta, do University of Cincinnati Medical Center (Estados Unidos).

Cunha explica que o grupo pesquisa o papel desse mecanismo na proteção dos indivíduos contra infecções para buscar tratamentos que previnam a dor, mas não afetem a defesa imunológica.

“A dor sempre esteve associada ao processo inflamatório, mas na última década um novo conceito começou a surgir na literatura científica: o de que microrganismos – bactérias e fungos – poderiam ativá-la através de seus ‘produtos’. Mais recentemente, surgiram evidências de que os vírus poderiam ativar neurônios nociceptivos expressando alguns receptores, como o STING. Por isso começamos a explorar esse caminho”, lembra o professor, que faz parte do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão da FAPESP (CEPID).

Em 2017, Cunha foi coautor de um artigo publicado nó Revista de Neurociências mostrando que os mecanismos imunológicos desencadeados pelo vírus Varicela zosterquando reativado, altera o funcionamento dos neurônios sensoriais e resulta em neuralgia herpética (leia mais em: agencia.fapesp.br/25627).

Na altura, um dos contributos deste trabalho desenvolvido no CRID foi a validação de um modelo animal para o estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na dor herpética, o mesmo utilizado na investigação agora publicada. Como o Varicela zoster não infecta ratos, o grupo usou um microrganismo “relacionado”, o HSV-1, um vírus herpes simplex que, em humanos, pode causar feridas nos lábios e genitais.

Já o Varicela zoster causa varicela (também conhecida como catapora) em crianças, doença infecciosa, altamente contagiosa, mas geralmente benigna, que tem como principal característica clínica lesões cutâneas que se apresentam como máculas, pápulas, vesículas e crostas, acompanhadas de coceira. Uma vez adquirido o vírus, a pessoa fica imune à varicela, mas permanece no corpo e pode ser reativado na idade adulta e causar herpes zoster (cobreiro), que passou a ser reconhecido como uma infecção comum em pessoas com HIV.

No Brasil, não existem dados consistentes sobre a incidência da varicela, pois apenas os casos graves de internações e óbitos são passíveis de notificação compulsória. No entanto, o Ministério da Saúde estima que ocorram cerca de 3 milhões de casos por ano. Análise Epidemiológica realizado em maio de 2024 mostrou que houve 25.605 internações por Varicela zoster entre 2013 e 2023 no país, com 26% na faixa etária entre 70 e 79 anos.

Processo

A ativação do STING tradicionalmente “recruta” uma proteína (TBK1), que induz a produção de moléculas essenciais na resposta imune, os interferons. No entanto, o estudo mostrou que a inibição do TBK1 reduziu a dor, enquanto o bloqueio dos interferões não teve efeito, sugerindo que o STING pode desencadear a dor através de vias independentes.

Por fim, foi demonstrado que a ativação do STING ativa um canal iônico – TRPV1 – levando à despolarização dos nociceptores. Este mecanismo pós-transcricional também é novo em relação ao que se sabe sobre a sinalização STING.

O artigo O reconhecimento STING do dsDNA viral pelos nociceptores medeia a dor em camundongos pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159124004823#s0125.