Cientistas desvendam como o fígado reage a situaçõ…

Agência FAPESP – Pesquisa liderada por brasileiros descreveu detalhadamente a morfologia dos nervos do fígado e como eles controlam a produção de glicose em situações de estresse no organismo. Este processo, conhecido como gliconeogênese hepática, é vital na manutenção da glicemia durante o jejum e em momentos de alta demanda energética.

Publicado na revista científica Metabolismoo estudo foi realizado em ratos. Mostrou que, em resposta ao frio, os nervos simpáticos, liberando norepinefrina no fígado, ajudaram a aumentar o açúcar no sangue, ativando o processo de produção de glicose. Essa ativação envolveu moléculas específicas – a proteína CREB e seu ativador CRTC2 –, pouco estudadas neste contexto.

A noradrenalina (ou noradrenalina) é um neurotransmissor fundamental na resposta rápida do corpo humano a situações de estresse ou perigo, aumentando a frequência cardíaca, a pressão arterial e a liberação de glicose das reservas energéticas. Atualmente, na literatura científica, a maioria dos estudos sobre a regulação da produção de glicose pelo fígado tem como alvo a ação dos hormônios do pâncreas e das glândulas supra-renais.

Compreender estes mecanismos é crucial para desvendar os processos fisiológicos desordenados que levam a doenças metabólicas, incluindo diabetes e obesidade. Portanto, os resultados da pesquisa podem abrir caminho para novos estudos voltados ao tema, principalmente em situações de alterações do sistema nervoso simpático, como hipertensão e esteatose hepática (acúmulo de gordura).

“A originalidade do nosso trabalho foi mostrar que o sistema nervoso central, através dos nervos simpáticos, pode controlar a CREB e reativar a produção hepática de glicose numa situação de demanda energética. Descrevemos a anatomia da inervação que chega ao fígado usando uma metodologia inédita no Brasil”, explica ao Agência FAPESP o professor Luiz Carlos Navegantesdo Departamento de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), autor correspondente do artigo.

Os pesquisadores usaram uma técnica chamada 3DISCO (sigla em inglês para imagem tridimensional de órgãos limpos com solvente) – método histológico que torna as amostras biológicas mais transparentes utilizando uma série de solventes orgânicos, permitindo assim uma imagem tridimensional com os nervos destacados.

O trabalho recebeu apoio da FAPESP por meio de uma Projeto Temático e bolsas de mestrado e doutorado (19/05900-6, 19/26583-9 e 21/05848-4) concedido ao biólogo Henrique Jorge Novaes Morganprimeiro autor do artigo, que ganhou o Prêmio Álvaro Osório de Almeida, concedido pela Sociedade Brasileira de Fisiologia em 2021.

Pesquisadores da Universidade de Oxford (Reino Unido), do Francis Crick Institute (em Londres) e do professor Marc Montminy, do Salk Institute for Biological Studies (Estados Unidos), que “descobriram” o CREB e elucidaram seu papel como regulador, também participou do estudo. do metabolismo energético, revelando potenciais alvos de medicamentos para resistência à insulina, diabetes e obesidade.

Metodologia

Usando imunomapeamento 3D, os cientistas analisaram a distribuição dos nervos simpáticos no fígado de camundongos, observando uma inervação densa composta por grossas fibras nervosas primárias, que se ramificam, mas não chegam diretamente ao hepatócito (célula do fígado).

Para investigar o papel fisiológico da inervação, os animais foram expostos a baixas temperaturas (4°C) por até seis horas. O estresse pelo frio ativou o CREB/CRTC2, através de um sinal de cálcio (Ca2+), para garantir o fornecimento de glicose aos músculos, ajudando a manter o corpo dos roedores aquecido.

“Dando continuidade aos estudos pioneiros do professor Renato Hélios Migliorini, fundador do nosso laboratório, que na década de 1980 demonstrou que o sistema nervoso era capaz de ativar a gliconeogênese, precisávamos entender o que acontecia no nível molecular. Portanto, analisamos animais dos quais removemos essa inervação hepática usando dois métodos diferentes – um químico e outro cirúrgico – e em camundongos transgênicos sem CRTC2. Nestes casos, não houve gliconeogênese em resposta ao frio, ou seja, sem os nervos ou sem o coativador CREB, o roedor não consegue produzir glicose em situação de estresse. Com esses resultados, agregamos um novo componente à pesquisa”, acrescenta Navegantes.

O artigo A inervação noradrenérgica hepática atua via CREB/CRTC2 para ativar a gliconeogênese durante o frio pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026049524001677.