Combate ao câncer de mama tem ação dupla sobre enzima que alimenta o tumor – Jornal Estado de Minas

Riacrdo Muniz

Pesquisa liderada por brasileiros e publicada na revista Comunicações da Natureza propõe uma estratégia combinada para combater câncer de mama que tem como alvo duas proteínas essenciais para a progressão do tumor: HuR e a enzima glutaminase.

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As necessidades metabólicas das células tumorais estão associadas a um grande consumo de glutamina para produção de energia, sendo o primeiro passo a sua conversão em glutamato. Isto é feito através da ação da enzima glutaminase, que possui três isoformas (GAC, KGA e LGA) que se relacionam de forma diferente com a progressão tumoral. Por isso, apontam os pesquisadores, é um bom alvo para tratamentos.

“A glutaminase é importante porque transforma a glutamina em compostos que alimentam o ciclo energético das células e a produção de insumos – essenciais, portanto, para que as células cancerosas, que têm um metabolismo muito ativo para sustentar seu rápido crescimento”, explica o pesquisador Douglas Adamoski, primeiro autor do artigo e bolsista de doutorado da FAPESP.

Atuar sobre a glutaminase, portanto, reduzindo sua ação, é um foco importante dos tratamentos. Porém, o grupo de pesquisadores combinou outra estratégia e melhorou ainda mais os resultados. O trabalho inova ao focar em como o metabolismo do RNA da glutaminase é regulado pela proteína HuR.

“Outro ponto importante do trabalho é que ele explora de forma inédita o papel do HuR no controle mais amplo do metabolismo celular. No trabalho, mostramos como essa proteína regula o metabolismo das células tumorais, afetando genes metabólicos importantes. Isso inclui vias como glicólise, ciclo de Krebs e síntese de ácidos graxos, por exemplo”, destaca Sandra Martha Gomes Dias, pesquisadora do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) apoiada pela FAPESP em estudos diversificados que desvendam o papel da glutaminase na atividade tumoral (14/15968-3, 15/25832-4 e 21/05726-6).

Níveis elevados de HuR estão correlacionados com o aumento da expressão de genes que apoiam a proliferação e sobrevivência de células cancerígenas, sugerindo um mau prognóstico do paciente. Portanto, a regulação desta proteína também poderia ser um bom alvo terapêutico. “Já foram identificados inibidores de HuR de moléculas pequenas e foram desenvolvidas novas formulações para sua entrega direcionada às células tumorais com atividade anticancerígena promissora”, destaca Dias.

Isoformas

Os pesquisadores mostraram que a proteína HuR, frequentemente superexpressa em vários tipos de câncer, desempenha um papel vital na escolha da produção de diferentes formas da enzima glutaminase. “Quando o HuR está em níveis reduzidos, a produção da isoforma GAC ​​aumenta – o que transforma a glutamina em glutamato mais rapidamente”, diz Adamoski.

Ao reduzir a expressão de HuR, o grupo conseguiu então reduzir a isoforma KGA e aumentar o GAC, tornando o metabolismo das células cancerígenas ainda mais dependente da glutamina. “Ao reduzir a HuR e, ao mesmo tempo, inibir quimicamente a glutaminase, conseguimos diminuir significativamente o crescimento e a invasão das células do câncer de mama”, diz Adamoski.

Participaram do estudo pesquisadores vinculados ao CNPEM, à Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), à Washington University School of Medicine (Estados Unidos), à University of Medicine Iuliu-Hatieganu (Romênia) e à Universidade do Texas (Estados Unidos).

A linha de pesquisa também recebeu outros apoios da FAPESP (20/16030-0, 14/18061-9, 20/09535-8 e 16/06625-0).

Os resultados sugerem que uma estratégia terapêutica que combina a inibição da glutaminase e da HuR pode ser uma abordagem promissora para o tratamento do cancro da mama. O trabalho segue outro estudo relevante apoiado pela FAPESP, do qual também participaram Sandra e Adamoski, com artigo publicado em Biologia Estrutural e Molecular da Natureza (leia mais em: agencia.fapesp.br/51853).

Este trabalho anterior ajudou a elucidar as estratégias da glutaminase para ter maior atividade metabólica, que se dá através da formação de filamentos dentro das mitocôndrias. Foi uma descoberta importante, então, porque a desregulação do metabolismo tumoral desempenha um papel crucial na progressão do cancro e na metástase, e está associada a um pior prognóstico em pacientes com cancro da mama.