Resultados de nova vacina contra a tuberculose são apresentados na FAPESP W – Jornal Estado de Minas

Karina Toledo

Pesquisadores do Instituto Butantan e colaboradores desenvolvem uma versão mais potente da vacina BCG, que protege contra a tuberculose. Enquanto o imunizante convencional reduziu a infecção em 90% em experimentos com camundongos, com o chamado BCG recombinante a taxa de proteção subiu para 99%. Além disso, a nova formulação protegeu os animais durante um período significativamente mais longo.

“A BCG é a primeira vacina que recebemos à nascença e é de facto eficaz na proteção das crianças. Mas a imunidade contra a doença tende a diminuir na idade adulta e, à medida que as bactérias se tornam resistentes aos antibióticos, ninguém está seguro. Tem havido um esforço mundial para tentar melhorar a prevenção da tuberculose pulmonar em adultos. Hoje, são registrados cerca de 10 milhões de novos casos e 1,5 milhão de mortes no mundo todos os anos”, disse Luciana Cezar de Cerqueira Leite, pesquisadora do Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas do Butantan apoiado pela FAPESP, à Agência FAPESP.

Para entender por que o BCG recombinante leva a uma resposta imunológica mais intensa e duradoura, o grupo do Butantan e colaboradores de diversos países adotaram uma abordagem conhecida como biologia de sistemas – que, resumidamente, consiste em observar o comportamento de milhares de genes no modelo animal. , em diferentes tecidos (principalmente pulmão e gânglios linfáticos), ao longo de todo o conjunto da resposta imune. Este empreendimento envolve o sequenciamento de centenas de amostras, seguido de intenso trabalho de bioinformática e mineração de dados.

O tema foi abordado por Cerqueira Leite no dia 29 de junho, durante palestra apresentada na FAPESP Week China. O painel, dedicado a temas de saúde e biomedicina, contou ainda com a participação de Zhang Zhiyong, da Guangzhou Medical University; Pedro Moraes-Vieira, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); Xin Jin, cientista-chefe de pesquisa da empresa chinesa BGI; e Dan Zhang, cofundador da empresa Hillgene BioPharma, também da China. As mediadoras foram Xin Jin (BGI) e Simone Appenzeller (Unicamp).

“Sequenciamos todo o RNA que foi expresso e está presente nas amostras coletadas em diversos momentos: antes da imunização do animal, sete e 90 dias após a imunização – quando é feito o desafio [a bactéria é inoculada no nariz dos roedores] – e sete e 90 dias após o desafio”, diz Cerqueira Leite.

Foram comparadas amostras de três grupos de camundongos: um não imunizado, outro que recebeu BCG convencional e um terceiro vacinado com BCG recombinante. Em cada ponto de análise, comparamos quais genes aumentaram ou diminuíram a expressão nos diferentes grupos.

“Após sete dias de imunização, foi possível perceber uma mudança muito grande no grupo que recebeu a versão recombinante: cerca de 200 genes já estavam sendo ativados, enquanto quase nada acontecia no grupo BCG convencional. Após 90 dias, a resposta ao BCG convencional começa a diminuir, enquanto no grupo recombinante ela se mantém. Mas a grande novidade é que as duas vacinas atuam através de vias metabólicas muito diferentes e conseguimos mapeá-las. Os dados serão publicados em breve”, revela o pesquisador.

Bactérias turbinadas

Onipresente nas maternidades brasileiras, a vacina BCG foi criada há mais de cem anos com o objetivo de atenuar a bactéria causadora da tuberculose bovina (Mycobacterium bovis), muito semelhante à da tuberculose humana (M. tuberculosis).

A versão recombinante “ganhou”, por meio da engenharia genética, a capacidade de produzir um fragmento de uma toxina originalmente secretada pela Escherichia coli, espécie bacteriana comumente presente no intestino humano.

“Algumas bactérias E. coli produzem toxinas sensíveis ao calor, conhecidas pela sigla LT [do inglês heat-labile toxin], que são altamente imunogênicos, ou seja, induzem forte resposta do sistema imunológico. Na vacina recombinante usamos um fragmento de LT destoxificado [denominado LTAK63]. Não é capaz de causar doença, mas mantém a imunogenicidade, por isso funciona como adjuvante da vacina BCG”, explica Cerqueira Leite.

Segundo a pesquisadora, os primeiros estudos utilizando a estratégia do BCG recombinante tiveram como objetivo desenvolver uma vacina neonatal contra coqueluche. “Isso ocorre porque o BCG pode ser administrado no nascimento, enquanto a imunização atualmente disponível contra coqueluche [a vacina tríplice bacteriana, ou DTP] Oferece proteção apenas a partir dos seis meses de idade. Neste caso, utilizamos um fragmento da toxina produzida pela bactéria coqueluche [Bordetella pertussis]”, relata.

Dados os resultados promissores, a mesma plataforma tem sido utilizada na procura de novas e melhores vacinas contra a coqueluche, a tuberculose, a pneumonia (causada por Streptococcus pneumoniae ou pneumococo) e a esquistossomose, bem como no tratamento do cancro da bexiga (nesse caso a vacina para “acordar” o sistema imunológico, estimulando-o a atacar o tumor).

Em experimentos realizados com o modelo animal de tuberculose, foi observado que o BCG recombinante reduz em cem vezes a quantidade de bactérias no pulmão e também reduz a inflamação no órgão. “Ao tentar matar a bactéria, as células de defesa acabam atacando tudo que está próximo e causando danos aos tecidos. Mas os pulmões dos animais imunizados com BCG recombinante são brancos e menos inflamados. Agora, detalhando o mecanismo de ação das duas vacinas, entendemos porque isso acontece”, afirma Cerqueira Leite.

Toda a parte do sequenciamento do RNA foi realizada em Shenzhen, na China, pela empresa BGI, que presta serviços de genômica para laboratórios de todo o mundo. Pesquisadores do Instituto de Tecnologia Avançada de Shenzhen, da Universidade de São Paulo (USP), da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein, da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) da Bahia, das farmacêuticas Novartis e GSK, do Instituto Pasteur e da Universidade colaborou nos estudos. Federal de Goiânia (UFG), entre outros parceiros.

Antes de iniciar os estudos clínicos, o grupo pretende realizar mais uma rodada de testes em bovinos. Segundo Cerqueira Leite, a expectativa é que os lotes experimentais da vacina sejam produzidos em 2025 e que os testes comecem no ano seguinte. “Em humanos poderíamos começar a seguir, mas será mais caro e precisaremos obter financiamento.”